Naiste eluetapid põhinevad nende reproduktiivtsüklil. See tsükkel algab menstruatsiooniga ja lõpeb menopausiga. Vananemine on loomulik nähtus, mis mõjutab kõiki inimesi ja on seotud organismi üldise funktsiooni langusega. Naistel on vananemine seotud menopausiga ja algab sellega. Samuti on menopausi ja postmenopausis perioodil suurem risk erinevate vanusega seotud haiguste ja kaebuste tekkeks. Sel põhjusel suunati teadlasi leidma tõhusaid abinõusid, mis võiksid soodustada tervislikku vananemist ja pikendada eluiga. Apiteraapia on alternatiivne meditsiin, mis kasutab mesilaste looduslikke tooteid, nagu mesi, taruvaik, mesilaspiim jne. Mesilaspiim on looduslik kollakasvalge aine, mida eritavad nii mesilaste hüpofarüngeaalsed kui ka alalõualuu näärmed ja mida tavaliselt kasutatakse toitmiseks. mesilasemad ja noored töövastsed. Sajandite jooksul on seda looduslikku toodet selle imelise toime tõttu peetud traditsioonilise ja loodusmeditsiini kullakaevanduseks. Mesilaspiima on pikka aega kasutatud kaubanduslikes meditsiinitoodetes. On leitud, et sellel on lai valik funktsionaalseid omadusi, nagu antibakteriaalne, põletikuvastane, vasodilatatiivne, hüpotensiivne, vähivastane, östrogeenitaoline, antihüperkolesteroleemiline ja antioksüdantne toime. Seda toodet kasutatakse tavaliselt mitmesuguste haiguste, nagu südame-veresoonkonna haigused, Alzheimeri tõbi, seksuaalhäired, diabeet täiendraviks. Selle uuringu põhieesmärk on tõsta esile mesilasema piimalisandi tõhusust menopausi sümptomite ja vananemisega seotud haiguste leevendamisel. Samuti püüdsime üle vaadata uusimad teadussaavutused mesilaspiima koostise kohta, et paremini mõista mõju inimeste tervise edendamisele.  

1. Sissejuhatus

Menopaus kujutab endast üleminekufaasi naise elus, mille jooksul toimuvad mitmesugused muutused ainevahetuses, füsioloogias, vaimses ja füüsilises heaolus [1]. Menopausi sümptomid avaldavad tavaliselt olulist negatiivset mõju üldisele elukvaliteedile ja muutuvad psühhosotsiaalseks kahjustuseks. Enamik neist sümptomitest on östrogeeni ärajätmise või pikaajalise östrogeenipuuduse tagajärg [2]. Postmenopausis naistel on suurem risk haigestuda ateroskleroosi, südame-veresoonkonna haigusi, diabeeti, meeleoluhäireid, nagu ärevus ja depressioon, vasomotoorseid sümptomeid (kuumahood, öine higistamine), osteoporoosi ja tupe atroofiat [3]. Tavaliselt ravitakse neid probleeme hormonaalse asendusraviga, kuid soovimatute kõrvalmõjude, nagu rinnavähk, ebanormaalne emakaverejooks või rindade hellus, risk kaalub mõnikord üles kasu, mistõttu kiputakse kasutama looduslikke alternatiive [4,5]. Menopausiga seotud sümptomite ja kaebuste looduslikud ravimeetodid hõlmavad fütoöstrogeene, mis on inimese östrogeenidega sarnased looduslikud molekulid, mida peetakse menopausijärgsete sümptomite ennetamiseks. Sojaoad ja punane ristik on tuntuimad looduslikud alternatiivid tavapärasele hormoonasendusravile, kuid nende tõhususe üle vaieldakse siiani [6]. Apiteraapia on alternatiivmeditsiini liik, mis kasutab meemesilastelt saadud looduslikke tooteid, nagu mesi, taruvaik, mesilaspiim, mesilasleib ja mesilasmürk, mille raviomadusi on kirjeldanud sajandeid [7]. Need tooted näitasid ka oma kasulikkust menopausijärgsete kaebuste ravis. Mesilaspiim, tuntud kui “supertoit”, on kreemjas aine, mida eritavad  mesilaste alalõualuu ja hüpofarüngeaalsed näärmed, mida kasutatakse mesilasemade toitmiseks kogu nende elu jooksul ja töömesilaste toitmiseks vastsete staadiumis [8]. Selle maagilise vedeliku tarbimine mesilasemade poolt loob palju eeliseid, näiteks nende suurus, mis on töömesilastega võrreldes kahekordne, pikem eluiga ja nende reproduktiivsüsteemi parem toimimine [9]. Viimastel aastatel on mesilaspiima tootmine märkimisväärselt suurenenud. Kuigi kogu maailmas on palju meditsiinilisi andmeid mesilaspiima kasutamise kohta, on seda kasutatud peamiselt Aasias. Hiljutised aruanded näitasid selle loodusliku toote suurt potentsiaali inimeste tervise parandamisel. Mesilaspiima farmatseutilisi omadusi, alates loommudelitest kuni inimesteni, on laialdaselt uuritud. Vaatamata sellele, et toimemehhanismid on endiselt uurimisel, äratas see paljude uurijate tähelepanu kogu maailmas. Mesilaspiim parandab reproduktiivtervist, neuroloogilisi haigusi ja omab mitmeid bioloogilisi omadusi, nagu antibakteriaalne, vasodilatatiivne, põletikuvastane, hüpotensiivne, vähivastane, östrogeenitaoline, antihüperkolesteroleemiline ja antioksüdantne toime [13]. Viimastel aastatel on teatatud mesilasema piim kui väärtuslik ravimaine [7,14] tervisliku vananemise ja pikaealisuse tagamiseks [15]. Käesolevas artiklis keskendume uuringutele, mis käsitlevad kuningliku želee bioloogilist mõju menopausi ajal ja selle toimemehhanisme. Meie eesmärk on koondada kõik need uuringud, et saada paremini aru, kas ja kuidas võiks mesilasema piim olla loomulik vahend menopausi kaebuste ja vananemisega seotud haiguste korral. Joonis 1 illustreerib mesilaspiima peamisi bioloogilisi mõjusid.    

2. Mesilaspiima keemiline koostis

Mesilaspiim on rikas valkude, peptiidide, suhkrute, rasvhapete ja muude bioaktiivsete ainete allikas. Selle varieeruvus sõltub üldiselt igale geograafilisele piirkonnale iseloomulikust taimestiku bioloogilisest mitmekesisusest [16] ja toitumise hooajalistest tingimustest. Mesilaspiima veesisaldus moodustab 60–70% lõplikust koostisest. Mesilaspiim on happeline vedelik ja selle pH jääb vahemikku 3,6–4,2 [17]. 2.1. Valgud ja peptiidid Valgud on peale vee kõige domineerivamad mesilasema piimakomponendid. Peaaegu 50% lõplikust koostisest moodustavad valgud ja erinevad peptiidid. Neist 80–90% moodustavad MRJP-d (peamised mesilasema piimavalgud), tuntud ka kui apalbumiinid [18]. MRJP-d esindavad üheksa peamise valgu perekonda, mille molekulmass on vahemikus 49 kuni 87 kDa. Neid nimetatakse MRJP1-MRJP9 ja neid kodeerivad üheksa erinevat geeni [19]. MRJP1 on kõigi peamiste valkude perekonna seas kõige domineerivam. See sisaldab monomeerset glükoproteiini, mida tuntakse royalaktiinina ja mis aktiveerib p70 S6 kinaasi. See kinaas vastutab juveniilse hormooni taseme tõusu eest, mis on oluline munasarjade normaalseks arenguks ja funktsiooniks [20]. Enamik mesilaspiima tervisele ja metaboolsetele eelistele on tingitud selle koostises sisalduvatest glükosüülitud valkudest [21,22]. MRJP-de perekond ei ole mesilaspiima ainus valguühend. See sisaldab väikestes kogustes peptiide, nagu aspimiin, royalisine ja želeeine (jelleines-I kuni jelleines-IV) [23]. Nendest avaldavad royalisiini ja želeiinid antimikroobset toimet ja suurendavad immuunvastuse tõhusust tavaliste infektsioonide korral. 2.2. Aminohapped Mesilaspiim sisaldab suures koguses aminohappeid, eriti asendamatuid aminohappeid [24]. Kõige enam ekspresseeritud mesilaspiima vaba aminohape on lüsiin (62,43 mg/100 g). Sellele järgneb erinevas koguses tsüsteiini, proliini ja asparagiinhapet. Hiljutised uuringud [25] näitasid, et kuninglikust piimast ekstraheeritud leutsiini, isoleutsiini ja valiini pikaajaline toidulisand suurendab sirtuiin 1 ekspressiooni, mitokondriaalset biogeneesi ning vähendab reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist skeletilihastes ja müokardis. Nendel tingimustel võib mesilaspiima manustamine toidulisandina leevendada vanusega seotud lihaste talitlushäireid. 2.3. Suhkrud Süsivesikud moodustavad peaaegu 15% mesilaspiima kogu koostisest [26]. Peamised suhkrud on glükoos ja fruktoos ning kokku moodustavad peaaegu 90% lõppkoostisest. Olenevalt mesindustoidust, botaanilisest päritolust, aastaajast ja mesilaste liigist võib glükoos ulatuda peaaegu 50–70% kogusuhkrutest, sahharoos aga vaid 0,8–3,6%. Mesilaspiima koostises võib leida teisi väikeseid koguseid oligosahhariide, nagu erloos, trehaloos, riboos, rafinoos, gentiobioos või meliboos [27]. 2.4. Lipiidid ja rasvhapped Lipiidid moodustavad 7–18% mesilaspiima sisaldusest ning 80–85% neist on dikarboksüülhapped ja hüdroksürasvhapped [28]. Kõige tavalisemad mesilaspiima rasvhapped on 10-hüdroksü-2-detseenhape (10H2DA), sebatsiinhape (SA) ja 10-hüdroksüdekaanhape (10-HDA). 10-HDA moodustab 3,5% külmkuivatatud mesilaspiima koostisest ja see on kõige stabiilsem ühend [29]. Lisaks toimib see tugeva antibakteriaalse vahendina, mis kaitseb mesilase vastseid mesilaste tarude bakteriaalsete infektsioonide eest [30]. Teatati, et 10-HDA on maatriksi metalloproteinaaside (MMP) tugev inhibeeriv aine, mis soodustab kudede vananemist ja põhjustab mitmeid põletikulisi haigusi, nagu artriit. SA, 10-HDA ja 10H2DA on võimelised vahendama östrogeeni signaaliülekannet, suurendades östrogeeniretseptorite (ER) aktiivsust. Suzuki et al. [31] teatasid, et mitmed mesilasema piimhappest eraldatud lipiidühendid (trans-2-detseenhape, 10-hüdroksü-trans-2-detseenhape, 10-HDA ja 24-metüleenkolesterool) inhibeerisid 17β-östradiooli seondumist ERβ-ga. Kuid need ei avaldanud mingit mõju ERα-ga seondumisele. Need leiud pakuvad tugevaid tõendeid mesilasema piimaühendite östrogeense toime kohta. 2.5. Muud koostisosad: vitamiinid, mineraalid, atsetüülkoliin, polüfenoolid Vitamiinid ja mineraalained moodustavad 0,8–3% mesilasema piimatoodete värskest ainest. Kõige rikkalikum vitamiin mesilaspiima koostisest on vitamiin B5, millele järgneb niatsiin ning vähesel määral A-, C-, E-vitamiin ning B1-, B2-, B6-, B8-, B9- ja B12-vitamiinid [17]. Peamised mineraalid on K, Ca, Na, Mg, Zn, Fe, Cu ja Mn, selles kahanevas järjekorras. Mesilaspiim sisaldab ka selliseid mikroelemente nagu Co, Hb, Ba, W, Cr, Ni, V, Pb, Mo, mille kontsentratsioonid on väga püsivad [32]. Mesilaspiim sisaldab ka nukleotiide (nt guanosiin, adenosiin ja uridiin) ja fosfaate, nagu adenosiinmonofosfaat, adenosiindifosfaat ja adenosiintrifosfaat. Adenosiin N1-oksiid on adenosiini oksüdeeritud molekul [33, 34], mis näitas selle neurogeenset toimet ja tropismi kesknärvisüsteemile. See stimuleerib neuriitide väljakasvu, kutsudes esile PC12 rakkude diferentseerumise närvirakkudeks [34] ja aitab kaasa normaalsele neuronaalsele arengule [33]. Atsetüülkoliini, mida tuntakse neurotransmitterina, võib leida ka mesilaspiima koostises (1 mg/g kuivmassi kohta). Selle tarbimine võib takistada neurogeneratiivsete düsfunktsioonide, näiteks Alzheimeri tõve tekkimist [35]. Mesilaspiises kirjeldatud flavonoidid võib jagada järgmisse viide kategooriasse: isoflavonoidid (genisteiin ja formononetiin), flavoonid (apigeniin, krüsiin ja luteoliin), flavonoolid (kaemferool), flavonoonid (hesperetiin, naringeriin, isosakuranetiin) ja isoflavonoidid (genisteiin) ). Mesilaspiima fenoolisisaldus põhineb orgaanilistel hapetel nagu oktaan- või dodekaanhape ja pinobanksiin [36]. Joonis 2 illustreerib skemaatiliselt mesilaspiima koostist ja selle ühendite peamisi funktsionaalseid toimeid.

3. Uurimused mesilaspiima kui kasuliku terapeutilise toimeaine kohta menopausijärgsete sümptomite ja vananemisega seotud haiguste korral

Hormoonasendusravi on kõige levinum ravi, mida enamik naisi kasutab menopausijärgsete sümptomite vähendamiseks ja nende elukvaliteedi parandamiseks sel perioodil. Seda tüüpi ravi kõige olulisem puudus on kõrvaltoimete rohkus, mistõttu on rõhutatud selle asendamist looduslike alternatiividega. Mittehormonaalsete meetodite kasutamine menopausiga seotud sümptomite vähendamiseks ja erinevate patoloogiate raviks on tuntud kui komplementaarne meditsiin. See koosneb taimsete saaduste, fütoöstrogeenide või toidulisandite manustamisest [44]. Mesilaspiim on traditsiooniline ja looduslik toode, mida oma sarnasuse tõttu östrogeenidega [45] kasutavad postmenopausis naised menopausiga seotud tüsistuste ja vananemisega seotud patoloogiate parandamiseks ja raviks. Mesilaspiima mõju menopausi ajal on tegelik teema ja sellel teemal viidi läbi palju uuringuid. Kahjuks on inimestega tehtud kliinilisi uuringuid vaid väike hulk ja suurem osa uuringutest viidi läbi munasarjade eemaldamisega loommudelitel. 3.1. Östrogeenitaoline aktiivsus Mesilaspiim on näidanud oma östrogeenset toimet nii in vitro kui ka in vivo. Seda toimet vahendab interaktsioon östrogeensete retseptoritega (ER). Mesilaspiima igapäevane manustamine toetas rotimudelis munasarjade hormoone ja folliikulite arengut ning parandas viljakuse parameetreid. Mesilaspiim parandas ka munarakkude küpsemist, parandas redoksseisundit ja aktiveeris oophorus’e glükoosiradasid [46]. Pealegi näitas hiljutine uuring [47], et mesilasema želee manustamine koos eksogeense progesterooniga suurendas samamoodi tiinuse määra ja östrogeenset reaktsiooni Awassi uttedel. Luteiniseeriv hormoon (LH) ja follikulo-stimulanthormoon (FSH) on sugunäärmete hormoonid, mis osalevad paljunemises. Nende tase on östrogeeni ja inhibiini kontrolli all. Lisaks osalevad need hormoonid loomulikus vananemisprotsessis. Noortel naistel vähenes FSH ja LH kõrge östrogeeni kogus. Menopausi ajal mõjutab luteaalse taandarenguga seotud folliikulite suuruse vähenemine östrogeeni ja inhibiini regulaarset vabanemist, mis põhjustab FSH ebanormaalset sekretsiooni. Mesilaspiima täiendav tarbimine toiduga oli selles protsessis väga kasulik, kuna see sisaldab rasvhappeid, eriti 10-hüdroksüül-2-detseenhapet. See ühend suurendab östrogeenide sünteesi ja hoiab madalat seerumi FSH ja LH taset. Lisaks on 10-hüdroksüül-2-detseenhape väga tõhus vananemisega seotud folliikulite ammendumise ennetamisel ja hormonaalse regulatsiooni tõhustamisel [48]. Munasarjade eemaldatud rottide uuringud näitasid, et mesilaspiim konkureerib E2-ga ERα ja ERβ sidumisel, kuid selle afiinsus on fütoöstrogeenide või dietüülstilbestrooliga võrreldes nõrgem. Samuti võib mesilaspiim taastada VEGF ekspressiooni emakas, suurendades geeni transkriptsiooni MCF-7 rakkudes, samas kui 20 mg/kg 17β-östradiooli võib taastada selle faktori ekspressiooni nii emakas kui ka ajus [45]. Kliinilised uuringud näitasid, et mesilaspiima suukaudne manustamine (1 g/päevas) on võimeline vähendama premenstruaalse sündroomi raskust ja parandama reproduktiivses eas naiste elukvaliteeti [49]. Lisaks parandab mesilaspiim menopausi ajal ja menopausijärgsel perioodil genito-kuseteede sündroomi, mis on nendel perioodidel naiste üks levinumaid kaebusi [50]. Mesilaspiima lisamise üks eesmärke on elukvaliteedi parandamine menopausijärgsel perioodil. Sharif et al. [51] viis läbi uuringu, milles osales 200 naist vanuses 45–60 aastat. Iga katsealune sai 2 kuu jooksul kas mesilaspiima kapsleid (1 g päevas) või platseebot ja tulemusi võrreldi. Uurijad täheldasid, et pärast 8-nädalast mesilaspiima tarbimist vähenes menopausi skoor võrreldes platseeborühmaga oluliselt. Seetõttu võib mesilaspiim leevendada menopausijärgseid sümptomeid nagu kuumahood, öine higistamine ja muud menopausiga seotud kaebused, kuid selleteemalised uuringutulemused on siiski vastuolulised. Elukvaliteeti menopausi ajal häirib ka uriinipidamatus või vulvovaginaalne atroofia, mida mõlemat nimetatakse urogenitaalsündroomiks. Need tüsistused mõjutavad negatiivselt postmenopausis naiste psühhosotsiaalseid ja partnersuhteid. Et jälgida mesilaspiima terapeutilist toimet vulvovaginaalse atroofia leevendamisel, jaotati juhuslikult 90 menopausijärgset naist, kes said 12 nädala jooksul mesilaspiima, konjugeeritud östrogeenide või määrdeainega vaginaalset kreemi [50]. Pärast seda perioodi hinnati vaginaalset tsütoloogiat elukvaliteedi skoori hulgas. Tulemused näitasid vaginaalset mesilaspiimakreemi saanud esimese rühma elukvaliteedi skoori paranemist. Vaginaalse tsütoloogia osas näitas Pap-testi test paremaid tulemusi toopiliste östrogeenidega ravitud rühmas võrreldes kahe teise rühmaga. Menopausi ajal mõjutab äkiline östrogeeni taseme langus autonoomset närvisüsteemi, põhjustades neurodegeneratiivsete haiguste (nt Alzheimeri tõbi), meeleoluhäirete (nt ärevus, depressioon) või peavalu, alaselja- või seljavalu teket. 42 postmenopausis naist, kes süüdistasid ärevuses, selja- ja alaseljavaludes, võeti tööle ja said juhuslikult kas 800 mg dekstriini või 800 mg ensüümiga töödeldud mesilaspiima 3 kuu jooksul [52]. Pärast seda perioodi langesid mesilaspiima rühmas nii ärevuse kui ka seljavalu skoor võrreldes platseeborühmaga oluliselt. Ensüümiga töödeldud mesilaspiima manustamise ajal ei teatatud kõrvaltoimetest. 3.2. Vähivastane tegevus Teised mesilaspiima kasulikud mõjud seisnevad kasvajarakkude kasvu pärssimises, kasvajaga seotud angiogeneesis ja immuunfunktsioonide aktiveerimises. Vähk on eakate seas levinud patoloogia ja vähiga seotud väsimus on tüsistus, mis halvendab veelgi nende patsientide elukvaliteeti. Sellistel juhtudel võib täiendav meditsiin olla väärtuslik valik, et leevendada sümptomeid minimaalsete kõrvalmõjudega. Vastavalt Mofid et al. [53] kogeb kuni 50% vähihaigetest vähiga seotud väsimust ning nii mesilaspiima kui ka töödeldud mee manustamine võib sümptomeid leevendada. Nad manustasid 26 patsiendile kaks korda päevas 5 ml mesilaspiima ja töödeldud mett ning võrdlesid tulemusi 26 patsiendi tulemustega, kes said ühe kuu jooksul sama skeemi alusel ainult 5 ml mett. Selle kliinilise uuringu järeldus oli, et mesilaspiima lisamine mee tarbimisele on vähiga seotud väsimuse leevendamisel tõhusam. Naistel on kõige levinumad vähid günekoloogilised vähid. Menopausi ajal on kõige levinum rinnavähk ja mesilaspiim näitas oma võimet täiendava vähiravina. Bisfenool A (BPA) on maailmas üks levinumaid kemikaale, millel on struktuurne sarnasus östrogeenidega. See omadus võimaldab BPA-l tugevalt seostuda inimese östrogeeniga seotud retseptoriga y (ERRγ) [54]. Nendel tingimustel on BPA rinnavähi riskifaktor ajast ja annusest sõltuval viisil. Nakaya et al. [55] teatasid, et mesilaspiim inhibeeris BPA kasvu soodustavat toimet in vitro, kasutades MCF-7 rakuliine. BPA puudumisel ei mõjutanud mesilaspiim rakkude proliferatsiooni. RJP30 on kuningliku želee fraktsioon, mis on saadud ammooniumsulfaadiga sadestamisel. In vitro oli see fraktsioon inimese emakakaela kartsinoomirakkudele (HeLa rakuliin) tsütotoksiline. Vaid 7 päeva pärast esimest manustamist vähenes rakkude tihedus ligikaudu 2,5 korda [56]. Shirzad et al. [57] inokuleeriti kasvajarakke 28 isasele Balb/c hiirele ja pärast inokuleerimist said loomad suukaudselt erinevaid mesilasema želee annuseid (100, 200 või 300 mg/kg). Kasvaja suurust mõõdeti iga 2 päeva järel alates viiendast päevast ja uurijad täheldasid kasvaja suuruse olulist vähenemist. 3.3. Hüpokolesteroolne toime Menopaus on periood, mis on seotud suure südame-veresoonkonna haiguste riskiga. Kardiovaskulaarse patoloogia arengu peamiseks riskiteguriks on düslipideemia. Kuna mesilaspiim on rikas hüpolipideemiliste omadustega rasvhapete poolest, kasutatakse seda menopausijärgses populatsioonis, et taastada lipiidide profiili tasakaal. Hoolimata sellest, et mesilaspiim on võimas hüpokolesteroleemiline ja hüpolipideemiline aine, on selle kolesteroolitaset alandavad aktiivsed ühendid ja toimemehhanismid veel avastamata. MRJP1 avaldab kõige tugevamat hüpokolesteroleemilist toimet [43]. MRJP1 interakteerub sapphapetega ja suurendab väljaheite sapphapete eritumist. Samuti kutsub see esile suurenenud kalduvuse kolesterooli eritumiseks roojaga. See mesilaspiima peamine valk suurendab ka kolesterooli katabolismi maksas. Teine mesilaspiima hüpokolesteroleemia mehhanism seisneb madala tihedusega lipoproteiini retseptori (LDLR) geeniekspressiooni suurenemises. See molekul reguleerib kolesterooli sisenemist maksa. Lisaks vähendas mesilaspiim hiirtel skvaleeni epoksidaasi ja sterooli reguleerivaid elemente siduva valgu geeniekspressiooni, mis on kolesterooli biosünteesi võtmetegurid [58]. Lambrinoudaki et al. [59] hõlmas prospektiivses uuringus 36 menopausijärgset isikut ning analüüsis nende tsirkuleerivaid kardiovaskulaarseid riskimarkereid ja luukoe ainevahetuse parameetreid pärast kolmekuulist igapäevast 150 mg mesilaspiima manustamist. Luuvahetuse parameetrites ega tsirkuleerivates kardiovaskulaarsetes riskimarkerites (valk S, proteiin C, antitrombiin-III ja plasminogeeni aktivaatori inhibiitor-1) olulisi muutusi ei registreeritud. Siiski registreeriti olulisi muutusi lipiidide profiilis. Pärast mesilaspiima igapäevast tarbimist tõusid (kõrge tihedusega lipoproteiini kolesterooli) HDL-C väärtused, samas kui (madala tihedusega lipoproteiini kolesterooli) LDL-C ja üldkolesterooli (TC) väärtused langesid oluliselt. Seetõttu võib mesilaspiima lisamine pakkuda väärtuslikku alternatiivset meetodit menopausiga seotud düslipideemiliste häirete tasakaalustamiseks. Tervetel vabatahtlikel põhjustas mesilaspiima igapäevane tarbimine (6 g päevas 4 nädala jooksul) LDL-C ja TC olulise languse. HDL-C ja TG seerumikontsentratsioonide osas ei täheldatud juhtude ja kontrollide vahel olulisi erinevusi [60]. Hiljutine metaanalüüs [61] teatas, et mesilaspiim vähendas TC-d ja suurendas seerumi HDL-C taset pikaajalise jälgimisperioodiga uuringutes. Samas uuringus mainiti, et TG ja LDL-C tase oluliselt ei paranenud. Need leiud viitavad sellele, et sellel looduslikul tootel võib olla oluline roll südame-veresoonkonna tervise kaitsmisel, leevendades suurenenud kolesterooli kahjulikku mõju. 3.4. Hüpertensiivsed toimed Hüpertensioon on üks levinumaid kardiovaskulaarseid riskitegureid eakatel inimestel. See võib põhjustada müokardiinfarkti, südamepuudulikkust, ajuinsulti ja seda seostatakse tavaliselt metaboolse sündroomiga. Kolm mesilaspiimas sisalduvat peptiidi (Ile-Val-Tyr, Val-Tyr ja Ile-Tyr) inhibeerivad angiotensiin I konverteeriva ensüümi aktiivsust ja normaliseerivad süstoolset vererõhku juba pärast 28-päevast ravi hüpertensiivsetel rottidel. [62]. Mesilaspiima antihüpertensiivset ja vasodilatatiivset toimet uuriti hüpertensiivsetel rottidel ja isoleeritud küüliku rindkere aordirõngastel [63]. Mesilaspiim vähendas süstoolset ja diastoolset vererõhku ning suurendas NO taset in vivo. Lisaks põhjustas mesilaspiim isoleeritud küüliku aordi rõngastes vasodilatatsiooni. Lisaks suurendas mesilaspiim lämmastikoksiidi (NO) TC ja tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taset aordirõngastes. Kokkuvõtteks võib öelda, et mesilaspiima antihüpertensiivne toime on seotud NO tootmisega ja vasodilatatsioon on sekundaarne muskariiniretseptori agonistide toimele NO/cGMP raja kaudu. 3.5. Mõju luude ainevahetusele Menopausi ajal luude ainevahetuse parameetreid tavaliselt muudetakse ja osteoporoos on üks levinumaid menopausiga seotud tüsistusi. Bisfosfonaadid on menopausijärgse osteoporoosi kuldstandardravi. Nendel ainetel on kõrge afiinsus luu mineraalide suhtes ja need seostuvad luupindadel esinevate hüdroksüapatiidi kristallidega. Nende toime seisneb osteoklastide vahendatud luu resorptsiooni allareguleerimises [64]. Mesilaspiim on looduslik alternatiiv, mida kasutatakse osteoporoosi ennetamiseks ja luude tugevuse parandamiseks ning sellel teemal viidi läbi mitmeid uuringuid loommudelite abil. Mesilaspiima manustati munasarjade eemaldatud rottidele iga päev 3 kuu jooksul, et analüüsida selle mõju luu ainevahetusele [65]. Pärast seda perioodi teatati, et reieluu luu mineraalne tihedus ei olnud oluliselt paranenud. Siiski oli reieluu jäikus uuringurühmas kontrollrühmaga võrreldes suurem, mis viitab sellele, et mesilasema piim ei saa vältida menopausiga seotud osteoporoosi ilmnemist, kuid see võib parandada luu tugevust. Vastupidiselt nendele tulemustele kinnitas teine uuring [66], et nii ensüümiga töödeldud mesilaspiim kui ka mesilaspiim võivad ennetada osteoporoosi. Seletus seisneb kaltsiumi imendumise suurendamises soolestikus. Hidaka jt. manustati 17β-östradiooli või mesilaspiima rottidele, kellel oli eemaldatud munasarjad. Nende avastused näitasid, et mesilaspiim on osteoporoosi ennetamisel peaaegu sama tõhus kui hormoonasendusravi. Lisaks tõsteti hiire luuüdi kultuuri mudelit kasutades esile kuningliku želee võimetust pärssida paratüreoidhormooni poolt indutseeritud kaltsiumi kadu ja sama hormooni poolt indutseeritud osteoklastilaadsete rakkude arengut 3.6. Vananemisvastane toime Mesilaspiima tarbimist seostatakse mesilaste ja teiste liikide eluea pikenemisega. See looduslik toode võib aeglustada loomuliku vananemise ja mõningate vanusega seotud häirete ilmnemist. Lisaks on tõestatud, et mesilaspiim võib oma komponentide kaudu pikendada eluiga ja on kasulik vananemise ajal elukvaliteedi parandamiseks [67]. Mesilaspiima valgud ja lipiidid võivad pikendada erinevate liikide, näiteks mesilaste, nematoodide, ritsikate või hiirte eluiga. Xin et al. [68] teatasid, et MRJP-d suurendasid Drosophila melanogasteri pikaealisust, edendades epidermaalse kasvufaktori retseptori vahendatud rada. Lisaks avaldas royalaktiin Caenorhabditis elegansile sama mõju, soodustades EGF-i (epidermaalse kasvufaktori) ja EGFR-i (epidermaalse kasvufaktori retseptori) signaaliülekande radu [69]. Mis puudutab mõju hiirte eluea pikenemisele, on uuringud näidanud, et mesilasema piima pikaajaline maosisene manustamine hoidis ära vananemisega seotud kaalulanguse, parandas mälu ja aeglustas vananemisega seotud harknääre atroofiat [70]. Lisaks oli ravitud loomade füüsiline jõudlus kontrollrühmaga võrreldes parem: lihaste tüvirakkude tekitajad suurenesid ja lihaste atroofia vähenes [70]. Lisaks võib mesilaspiim märkimisväärselt edasi lükata vanusega seotud motoorseid funktsioone [67]. Teatati, et mesilaspiima lipiidikomponendid pärsivad inimese rakukultuuride loomulikku vananemisprotsessi kahe mehhanismi kaudu: EGF-i signaaliülekande ülesreguleerimine ja insuliinitaoliste kasvufaktorite (IGF) allareguleerimine [15]. 10-HDA on mesilaspiima peamine lipiidühend ja on näidatud, et see pikendab Caenorhabditis elegansi eluiga tänu toitumispiirangute signaalimisele ja TOR-komponentidele [71]. Huvitav küsimus on, kas mesilaspiima mõju loomsetele mudelorganismidele on võimalik laiendada ka inimestele. Vaatamata sellele, et selles valdkonnas on tehtud vähe uuringuid, näitasid tulemused, et mesilasema piima ja selle ühendite vananemisvastane toime inimese rakuliinidele toetab varasemaid mudelorganismide kohta teatatud tulemusi. On näidatud, et mesilaspiim ja selle spetsiaalne lipiidühend 10-HDA võivad vähendada rakkude vananemist ning stimuleerida I tüüpi prokollageeni tootmist ja transformeerivat kasvufaktorit β1 (TGF-β1) [72,73]. Veelgi enam, hiljutine uuring [74], milles kasutati inimese fibroblastirakke, näitas, et MRJP-d indutseerivad rakkude suuremat proliferatsiooni, pikemaid telomeere ja aeglustunud vananemist. Nahk on keha suurim organ. Menopausi ja loomuliku vananemisprotsessi ajal mõjutab seda östrogeeni taseme langus. Lisaks põhjustavad muutused naha kollageenitasemes rasvatustatud naha elastsust ja tugevust [75]. Mesilaspiim on teatatud naha vananemisvastase kaitsevahendina, mis suurendab kollageeni tootmist rottidel, kellel on eemaldatud munasarjad [76]. Teatati, et pärast östrogeenivaestele Sprague-Dawley rottide emasloomadele 1% mesilasema želee manustamist suurenes I tüüpi prokollageeni valgu tase loomade nahas. Lisaks oli taastatud kollageeni tase normaalsele kogusele väga lähedane. Kokkuvõtteks võib öelda, et mesilaspiima võib pidada väärtuslikuks ja tõhusaks toidulisandiks naha loomuliku vananemisprotsessi vastu menopausijärgsel perioodil, kuid kindlasti on vaja ka tulevasi kliinilisi uuringuid inimestel.. 3.7. Neuroprotektiivne toime Menopaus on normaalne verstapost, mis on seotud paljude hormonaalsete muutustega. Sellega seoses võivad areneda mitmed neuroloogilised haigused, mis tavaliselt mõjutavad tõsiselt menopausijärgses eas naiste psühhosotsiaalset elu [77]. Ärevus, depressioon või ruumilise mälu kaotus on menopausijärgses eas naiste kõige sagedasemad kaebused. Et uurida mesilaspiima mõju neuroloogilistele häiretele, viidi loommudelitel läbi mitmeid uuringuid. Vananemisprotsessist tingituna on eakate seas levinumad vaimse soorituse kehv seisund ja neurodegeneratiivsed haigused, nagu Alzheimeri tõbi. Mesilaspiim näib stimuleerivat vaimseid funktsioone oma neuroprotektiivse toime kaudu. Teatati, et mesilaspiima igapäevane tarbimine tugevdab meemesilaste ja rottide mälu ja õppimisoskusi [78]. Lisaks stimuleerib see looduslik toode neuriitide väljakasvu, indutseerib hipokampuse graanulite rakkude taastumist ja kaitseb kesknärvisüsteemi oksüdatiivsete vigastuste eest [33,79]. Mesilaspiima tarbimine on tõhus menopausiga seotud neuroloogiliste häirete leevendamiseks, kuid toimemehhanisme tuleb veel täpsemalt kirjeldada. Kuid kolesterooli ja beeta-amüloidi taseme langus, östrogeeni taseme tõus ja hematoentsefaalbarjääri paranemine näivad olevat enim mainitud mehhanismid, mille abil mesilaspiim oma neuroprotektiivset rolli täidab [34]. Zhang et al. [80] näitas, et puhastatud mesilaspiima peptiidid võivad beeta-sekretaasi reguleerimise kaudu inhibeerida β-amüloidi 40 ja 42, olles kasulikud selliste haiguste, nagu Alzheimeri tõve, leevendamisel. Peale selle parandas mesilaspiim kolesteroolitoiduliste küülikute aju struktuurset kujutist ja käitumishäireid. See toimis kehakaalu, lipiidide, beeta-amüloidi ja atsetüülkoliinesteraasi taseme languse kaudu, mis on seotud koliini atsetüültransferaasi suurenemisega ajju [80]. Pyrzanowska et al. [81] näitas, et Kreeka mesilaspiim suutis parandada ealiste Wistari rottide mälu. Nad manustati loomadele 50 või 100 mg mesilasema želee pulbrit/kg kaks korda päevas maosondiga 8 nädala jooksul. Pärast seda perioodi täheldati 50 mg pulbrit/kg saanud rottidel võrreldes kontrollidega oluliselt mälu paranemist. Teises uuringus [82] hinnati ruumimälu ja depressioonitaolist käitumist rottidel, kellel oli eemaldatud munasarjad pärast 82-päevast mesilaspiima allaneelamist. See looduslik toode parandas mälu ja depressioonitaolist käitumist. Lisaks suurenesid aju kaal ja müeliini galaktolipiidid pärast mesilaspiima võtmist veidi, võrreldes hormoonasendusraviga. 3.8. Diabeedivastased toimed Suhkurtõbi on menopausijärgses eas naistel väga levinud patoloogia. Viimastel aastatel on nende patsientide ravimiseks uuritud uusi toidulisandeid, millel on suur terapeutiline kasu ja minimaalne kõrvalmõju. Tervetel inimestel alandas mesilaspiim märkimisväärselt seerumi glükoosisisaldust ja suurendas insuliini kontsentratsiooni [83]. Yoshida et al. [84] tegi hiljuti uuringu rasvunud KK-Ay hiirtega, kellel oli 2. tüüpi diabeet. 10 mg/kg mesilaspiima manustati suukaudse sondiga. Insuliini taset, kehakaalu ja plasma glükoosisisaldust analüüsiti pärast 4-nädalast igapäevast ravi. Tulemused näitasid osaliselt allasurutud kehakaalu, mis oli seotud glükeemia vähenemisega uuringurühmas. Kuid insuliiniresistentsus ei paranenud. Seletus seisneb glükoneogeneesi pärssimises mesilaspiima poolt glükoos-6-fosfataasi mRNA ekspressiooni vähenemise kaudu. Lisaks indutseeris see looduslik toode adiponektiini retseptor-1, adiponektiini ja fosforüülitud AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi ekspressiooni, mis põhjustas glükoos-6-fosfataasi, glükoneogeneesi jaoks olulise ensüümi, supressiooni. Erinevalt Yoshida jt tulemustest. [84], kes ei maini mesilaspiima mõju hulgas insuliiniresistentsuse vähenemist, Zamami et al. [85] väitis, et see toidulisand võib olla insuliiniresistentsuse ennetamiseks väga tõhus. Pärast 8-nädalast igapäevast manustamist annustes 100 mg/kg või 300 mg/kg langesid TG ja insuliini plasmatasemed oluliselt ning süstoolne vererõhk kaldus langema munasarjade eemaldatud rottidel. Kolmkümmend kaks isast Wistari rotti, kellel oli streptosotsiinist põhjustatud diabeet, said iga päev 100 mg mesilasema piima kilogrammi kohta [86]. Kuue nädala pärast paranes oluliselt uurea, kreatiniini, kusihappe, albumiini tase uriinis ning neerude ja maksa kudede histopatoloogilised leiud. Lisaks parandas mesilaspiim diabeetikutel oluliselt TG, LDL-C, HDL-C, VLDL-C, üldkolesterooli ja ApoA-1 taset, soodustades seeläbi glükeemilist tasakaalu [87]. Arvestades kõiki esitatud uuringuid ja leide, võime mesilaspiima pidada kuldseks toidulisandiks, mida saab kasutada menopausijärgsete sümptomite leevendamiseks ja paljude vananemisega seotud patoloogiate raviks. Selle väärtusliku loodusliku ja traditsioonilise toote kasulike mõjude, molekulaarsete toimemehhanismide ja võimalike kõrvalmõjude paremaks jälgimiseks on aga vajalikud täiendavad kliinilised uuringud inimestega. Tabelites 1 ja 2 võtsime eraldi kokku viimase 20 aasta jooksul inimeste ja loomade/rakukultuuridega läbiviidud uuringud, et uurida mesilaspiima efektiivsust menopausijärgsete probleemide ja tüsistuste ravis. Joonisel 3 on skemaatiliselt kujutatud mesilaspiima kasulikku mõju menopausi sümptomite ja vananemisega seotud haiguste leevendamisel.

 

4. Mesilaspiima kõrvalmõjud

Mesilaspiim on looduslik toode, mida kasutatakse laialdaselt kogu maailmas. Siiski on kirjeldatud mitmeid selle tarbimise kõrvalmõjusid. Selle toote peamised allergeenid on MRPJ 1 ja MRPJ2 [100] ning need on tavalised mesilase mürgi allergeenide puhul. MRJP-d võivad teatud olukordades põhjustada mitmeid allergilisi reaktsioone, nagu astma, dermatiit, nahalööbed, ekseemid, bronhospasmid, anafülaksia, hemorraagiline koliit [101] või isegi anafülaktiline šokk ja surm [102]. Mesilaspiima anafülaksia positiivne diagnoos tehakse positiivse torketesti ja süsteemsete kliiniliste sümptomite põhjal. Kirjanduses on mainitud ka mesilaspiima tarbimisest tingitud suukaudset allergia sündroomi [103]. Teateid mesilaspiima toidulisandite ja teiste samaaegselt kasutatavate ravimite võimalike koostoimete kohta ei esitatud. Siiski, Lee et al. [104] tutvustas 87-aastase mehe juhtumit, kes sai pikaajalist varfariinravi, millele oli lisatud mesilaspiima kapsleid. Ta viitas haiglasse hematuria tõttu ja tema sümptomite kõige tõenäolisem seletus oli võimalik koostoime varfariini ja mesilaspiima vahel. Sel põhjusel peaksid arstid oma patsiente korduvalt teavitama võimalikest ravimite koostoimetest toidulisanditega.

5. Järeldused ja tulevikuperspektiivid

Mesilaspiima kasutatakse laialdaselt erinevatel meditsiinilistel ja kaubanduslikel eesmärkidel. Selle bioloogiliselt aktiivsed ühendid annavad sellele looduslikule tootele mitmesuguseid farmatseutilisi rakendusi, millel on väga vähe kõrvaltoimeid. Viimastest uuringutest kogunev tõendusmaterjal näitas, et mesilaspimel on oluline roll loomuliku vananemise mehhanismide moduleerimisel. See toode on näidanud oma tõhusust menopausijärgsete kaebuste leevendamisel. Lisaks võiksid menopausijärgsed naised seda edukalt kasutada toidulisandina vananemisega seotud patoloogiate, nagu neurodegeneratiivsed haigused, diabeet, rasvumine, vähk, osteoporoos või kardiovaskulaarsed patoloogiad, raviks. Kahjuks on kuningliku želee mõju kohta menopausijärgsel perioodil inimestega tehtud kliinilisi uuringuid vaid vähesel määral, millest suurem osa on tehtud loommudelitel. Leiame, et käesolev artikkel sillutab teed valdkonna edasisteks uurimisteks. Meie arvates on väga oluline uurida, kas ja milliste mehhanismide kaudu võiks mesilaspiim parandada unehäireid, kuumahooge, menopausijärgset peavalu, ärevust või depressiooni. Lisaks pakuvad annused ja manustamisperiood suurimat huvi, kuna see võib oluliselt mõjutada lõpptulemusi. Seetõttu on hädavajalikud täiendavad kliinilised uuringud, et selgitada selle loodusliku toote tegelikku väärtust toidulisandina menopausi ajal.   Allikas: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7397171/